双瑞机械

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2023-06

平板式过滤洗涤干燥三合一在精制辛伐他汀的应用

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辛伐他汀是天然产物洛伐他汀的半合成衍生物,工业生产工艺可分为三个过程:土曲霉发酵生产洛伐他汀,碱水解洛伐他汀制备辛伐他汀的前体物monacolin J,化学方法进一步将monacolin J转化成辛伐他汀(图1)。针对monacolin J转化成辛伐他汀,美国研究人员前期开发了一种更环保的生物催化转化方法,并获得2012年美国总统绿色化学奖。但monacolin J的制备仍然是使用传统的碱水解洛伐他汀工艺,工序相对复杂、环境污染较大。因此,开发一种绿色高效的monacolin J生产方法非常重要。之前,包括制药巨头默克公司在内的多家国内外研究团队曾试图开发可替代的生物转化方法,但是由于效率较低,都未能应用到实际生产中。

1 辛伐他汀的传统生产工艺(黑色)和新开发的全生物合成方法(绿色)示意图

 

中科院青岛能源所微生物代谢工程团队(http://mme.qibebt.ac.cn)与全球最大的洛伐他汀/辛伐他汀原料药生产企业浙江海正药业集团进行了深入合作。近期,该团队发现了一个具有自主知识产权的高效洛伐他汀水解酶,能高效水解洛伐他汀生成 monacolin J,水解活性是专利报道同类酶的232倍。随后,通过基因工程改造技术,在海正药业的洛伐他汀工业生产土曲霉菌株中异源表达该洛伐他汀水解酶,成功实现了洛伐他汀的细胞内水解,95%的洛伐他汀在合成后即被水解成了 monacolin J,从而将产洛伐他汀工业菌株改造成了高产monacolin J的土曲霉菌株。

 

利用该基因工程菌株,可以直接使用现有的洛伐他汀发酵设备和工艺,通过一步发酵的方式直接生产 monacolin J ,将不再需要洛伐他汀碱水解工艺。因碱水解工艺而产生的浓酸、浓碱以及有机试剂等废液也将不复存在,最大限度地避免了生产对环境的破坏,也减小了企业的污染排放压力。此外,也大大简化了辛伐他汀的生产工艺,将生产工艺从三步减少为两步,并填补了辛伐他汀全生物合成的最后一个缺口,为辛伐他汀的绿色制造打下基础。

 

上述研究获得国家自然科学基金和海正药业集团的支持。

2 产monacolin J土曲霉细胞工厂构建

 

引用:作者黄雪年 来源中国科学院青岛生物能源与过程研究所

https://zhuanlan.zhihu.com/p/27942868

 

辛伐他汀的化学性质是一种白色结晶粉末(有毒物质),无臭味,容易溶于乙醇,丙酮或者乙腈,较难溶于乙醚,几乎不溶于水。

 

辛伐他汀的有毒性等级是中等,还具有可燃性的特点。当其燃烧时会释放出辛辣刺激的烟雾,因此要求其储存在低温,通风干燥,避光的环境中。

 

市面上针对生物制药领域普遍使用过滤洗涤干燥平板式三合一设备,在选购设备的过程中,生产厂家会根据制药属性的生产要求,溶剂,溶解度,密封安全要求等等进行设计,在辛伐他汀的高纯度精制提取过程中,根据试剂的酸碱程度,双瑞建议使用2205或钛材制作的平板三合一,如果试剂酸碱度更高,双瑞建议使用哈氏合金制作的平板式三合一。但是,无锡双瑞可以提供技术更加成熟的结晶过滤洗涤干燥四合一的设备,相较于市场上出现的普通结晶过滤洗涤干燥四合一设备,无锡双瑞的定制实力和售后更能满足生物制药订购商的高要求。

 

筒锥三合一和平板三合一在生物制药上的优劣性,由于生物制药更偏向于精制和高度可控性和频繁清洗和高温灭菌的要求,平板相较于筒锥也是更方便清洗的。并且由于拆卸设备清洗后,需要进行调整压力的测试和再次高温灭菌保证生产过程的无污染,以满足再次生产的要求,那么平板易于拆卸,也更适合生产量并不是很高且附加值高的制药厂进行生产。当然通过设备的数量也是能够满足的。根据厂房的面积和最大运输的情况,双瑞平板三合一直径可以达到3.6米。当然也可以根据客户的需求和运输的情况进行更大尺寸的生产。双瑞考虑到在日常使用过程中,滤板的便于清洗和磨损到一定程度需要更换,所以在设计中(见图3和图4)提供了方块状过滤底板和条状过滤底板进行选择,不仅可以根据清洗需求进行部分拆卸清洗,还可以根据替换的需求进行部分的替换。减少了繁琐步骤,降低了损耗材料成本。

 

无锡双瑞机械有限公司自1995年开始生产过滤洗涤干燥设备,服务全国60多家制药厂商,在生物制药设备领域中拥有非常成熟的技术。深知销售每一台设备不仅是对企业负责,更是对最后的百姓负责,双瑞在设备生产的过程中不用劣质材料,保证每一台设备的使用寿命能达到20多年,让企业后顾无忧,让百姓享受到最好的产品。

3 无锡双瑞平板过滤洗涤干燥三合一块状过滤底盘

4 无锡双瑞平板过滤洗涤干燥三合一条状过滤底盘

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