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06

2022-12

抗高血压原料药缬沙坦精制新方法 医药级过滤洗涤干燥三合一

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       缬沙坦属于慢性病用药,患者需长期用药,为防止因产品中的杂质在患者体内发生累积所导致的副作用,我国2010版药典要求缬沙坦原料药中杂质总含量不大于0.30%,并且单个未知杂质含量不得大于0.10%。而缬沙坦原料药中的杂质含量受其制备过程中所使用原料的质量情况影响较大,尤其是受原料正戊酰氯质量的影响更为显著。原料正戊酰氯的检测一般需要对其进行衍生,然后利用色谱来进行,往往造成其中的杂质不能被完全有效检测出来,从而可能传递到zui终产品中。一旦缬沙坦杂质含量超过质量标准的规定的限度,就要求对其进行纯化。因此,确定经济、有效的缬沙坦纯化方法变得至关重要。


      在精制纯化过程,缬沙坦在溶剂中加热溶清条件下,容易消旋化,生成D型缬沙坦异构体(EP药典杂质A),导致精制品缬沙坦光学纯度有所降低。目前关于去除D型缬沙坦异构体,现有专利报道大多采用单纯酯溶剂或混合性醇酯溶剂对缬沙坦进行反复精制,使用该类精制方法缺点是,经生产放大后,缬沙坦随精制提纯及烘干过程时间延长,其D型缬沙坦异构体不断增大,对去除D型缬沙坦异构体不利,且烘干时间长,残留溶剂较高,不适合高标准缬沙坦的工业化生产。


抗高血压原料药缬沙坦精制专用医药级过滤洗涤干燥三合一 工作原理
      抗高血压原料药缬沙坦常用提纯方法在环合过程中,产品消旋化明显,且缬沙坦甲酯中间体也没有分离纯化步骤,导致zui终产品缬沙坦需要多次重结晶,其化学纯度和光学纯度才能达到药典标准,操作复杂,收率低,成本高。无锡双瑞研制的医药级过滤洗涤干燥三合一已解决现有工艺技术生产的缬沙坦化学纯度低、光学纯度低,需要多次重结晶才能达到药典标准的问题。
      缬沙坦环合反应液在医药级过滤洗涤干燥三合一中搅拌反应成盐,再过滤、洗涤、干燥,得到缬沙坦甲酯碱金属盐纯品;再将缬沙坦甲酯碱金属盐纯品与无机碱水溶液II混合加热水解,再酸化、萃取、一次重结晶、干燥,得到缬沙坦。


抗高血压原料药缬沙坦精制专用医药级过滤洗涤干燥三合一 工艺流程
       (1) 缬沙坦粗品的搅拌反应
       将制备缬沙坦甲酯的环合反应液与无机碱水溶液I混合,搅拌反应;
       (2) 缬沙坦粗品的制备:
       反应结束,分层将水层降温到10℃,用盐酸调节pH=1,过滤洗涤得到缬沙坦粗品。
       (3) 缬沙坦的精制溶解
       将得到的缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中,加热至完全溶解;
       (4) 缬沙坦的一次精制
       冷却至室温后,继续冷却至10℃保存3小时,过滤,滤饼用少量冷乙酸乙酯洗涤;烘干,得到缬沙坦一次结晶产品;
       (5) 缬沙坦的二次精制
       将缬沙坦一次结晶产品乙酸乙酯中,加热至溶解,搅拌冷却至室温,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯洗涤,晾干,得到缬沙坦二次结晶产品,即精制的缬沙坦。
       通过HPLC法对精制的缬沙坦中杂质进行检测,有关杂质未检出,缬沙坦杂质K未检出,手性异构体未检出。

       
       医药级过滤洗涤干燥三合一精制方法与传统精制法相比,不仅能够将缬沙坦的异构体含量由0.1~1.0%降低至N.D,所得缬沙坦色谱纯度高于99.9%,且所有溶剂残留在较短时间内即可烘干至检测限以下,其放大过程稳定,工艺可重复性强,操作简单,成本低等,非常适合工业化生产。


抗高血压原料药缬沙坦常用提纯方法在环合过程中,产品消旋化明显,没有分离纯化步骤,导致zui终产品缬沙坦需要多次重结晶,成本高。无锡双瑞研制的医药级过滤洗涤干燥三合一已解决现有工艺技术生产的缬沙坦化学纯度低、光学纯度低,需要多次重结晶才能达到药典标准的问题。


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